Nguồn gốc của hệ thống nội màng có liên quan tới nguồn gốc của bản thân sinh vật nhân thực và nguồn gốc của sinh vật nhân thực lại có mối liên quan tới nguồn gốc nội cộng sinh của ty thể. Nhiều mô hình được đề xuất để giải thích nguồn gốc của hệ thống nội màng (xem:[41]). Mô hình gần đây nhất cho thấy hệ thống nội màng phát triển từ sự tiết các túi màng ngoài của ty thể nội cộng sinh.[42] Mô hình dựa trên túi màng ngoài (OMV-based model, trong đó outer membrane vesicle (OMV) là túi màng ngoài) hiện là mô hình giải thích nguồn gốc hệ thống nội màng. Mô hình này đòi hỏi ít nhất các phát kiến mới về nguồn gốc sinh vật nhân thực và giải thích mối liên quan của ty thể với những khoang vật chất khác của tế bào.[43]